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第六届全国性传播疾病防治学术研讨会国外专家专题报告会

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  美国北卡罗来纳大学Jennifer Smith副教授作了题为“世界范围内的宫颈癌:HPV疫苗预防宫颈癌的潜力”的报告。全世界每年新发浸润型宫颈癌病例为50万例,死亡27万例。80%发生在发展中国家。宫颈癌是这些国家女性癌症的首要死亡原因。已确认的HPV亚型有120多种, 40多个亚型可感染生殖道。在浸润型宫颈癌的活检组织标本中发现了15种高危型,为HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73型。其他为低危型HPV。肿瘤流行病学中的关联强度研究,高危型HPV与宫颈癌的RR(相对危险度)为150,AF(归因分值)为99%。生殖器HPV感染的临床表现从潜在的亚临床感染,到生殖器疣、上皮内瘤样病变(宫颈,、阴道,、外阴,、肛门部)(I-III级),到浸润型宫颈癌。大多数HPV感染都是一过性的,与持续宫颈瘤样病变无关。HPV感染对所有人都很常见。每个人至少会感染一次HPV。70%~80%的人在他们生命中的某些时期已经遭受了肛门生殖器的HPV感染。HPV的一过性感染与低度病变有关,持续性感染可进一步发展为高度病变以至宫颈癌。这与HPV型别以及变异体,宿主因素(遗传易感性、免疫因素),HIV、HSV-2及沙眼衣原体感染,激素因素(长期使用口服避孕药、高产次),吸烟,筛查/治疗等因素相关。目前已研制的预防性HPV疫苗包括葛兰素史克 (GSK)的HPV 16-18 L1,属于VLP(病毒样颗粒);Merck的16-18、6-11 L1,属于VLP;美国国立癌症研究所的HPV 16-18 L1,属于VLP。均在不同国家进行了二期及三期临床试验。GSK的HPV 16-18 L1疫苗研究发现有高达4.5年的持久保护。二价和四价疫苗的血清转化率均达100%。在中国,宫颈癌中除HPV16和18, HPV58是优先型别。应根据子宫颈情况的HPV分型,不断增加HPV型别。应该在HPV感染之前接种疫苗。HPV基因分型作为筛查和疫苗接种的监测工具,发现没有检测到HPV DNA, 以后的CIN 3和癌症的发病危险性很低。她的结论是:HPV VLP疫苗有很好的耐受性,具有高度免疫原性,可诱导高的抗体滴度。疫苗可以有效降低持续性HPV感染和HPV相关临床疾病。疫苗对那些从未感染过疫苗包含的HPV型别的妇女,或者先前感染过随后清除病毒的妇女有作用(需要更多数据),但是对那些目前正感染疫苗包含的HPV型别的妇女似乎无效。关键信息包括,HPV 16/18疫苗接种将会成为使妇女远离子宫颈癌危险的有效方式。伴随着广泛的覆盖,HPV疫苗接种与筛查联合使用比单独进行筛查能更有效降低妇女患子宫颈癌的危险,同时也会降低异常筛查结果的数量。新的疫苗/筛查联合使用的模式需要进一步的开发。非常重要的一点是,筛查会和疫苗接种同时存在很长的时间,HPV有很多不同的致癌型别,而疫苗接种并没有覆盖所有的致癌型别。HPV疫苗有待解决的问题是,在更大规模的研究中验证疫苗的长期有效性(10~20年);如何在初次暴露前为青少年提供STI疫苗;什么样的改变会使免疫服务的覆盖最优化?最佳的疫苗接种时间:是否需要加强剂量?婴儿接种是否可能?在HIV阳性个体中疫苗的有效性如何?HPV型别的置换:HPV 16和18型是否会为其他HPV型别变异为致癌型别提供环境?还需研究在发展中国家未来研究中疫苗效用的替代终点(也就是单纯的持续性HPV感染);男性接种HPV疫苗的潜在可能;其他可能的给药方式(鼻部、口服、可食用植物)。由于引入HPV疫苗之后会有很长一段时间才能看到效果,因此继续开展并支持子宫颈癌的筛查工作是至关重要的。可能限制妇女获得疫苗的因素包括、疫苗成本、疫苗的可获得性、分发疫苗的成本和困难(低温链操作、3次肌肉注射、青春早期接种)。由于贫穷、未接受教育、少数民族、学习障碍、生活在发展中国家等因素,未经筛查的妇女她们也会成为不接种疫苗的妇女吗?这些都是有待回答的问题。
  美国麻省大学医学院Peter Rice教授作了题为“淋球菌感染中的抗体:保护机体或促进感染?”的报告。淋病奈瑟菌的候选疫苗包括孔蛋白(蛋白I)、不透明蛋白(蛋白II)、鞭毛(早期候选疫苗)、LOS (脂寡糖) 等。研究发现,还原型可修饰蛋白Rmp (PIII) 抗体可封闭淋病奈瑟菌杀菌抗体;Rmp 抗体可促进女性单次/多次淋球菌感染;增高的Rmp抗体水平可增加女性对淋病奈瑟菌的易感性。对淋病奈瑟菌脂寡糖上的2C7表位的研究发现,高度保守的碳水化合物表位被2C7单克隆抗体识别;96% 的临床分离株有2C7表位;2C7单克隆抗体具有抗淋球菌的杀菌活性;2C7单克隆抗体增强多形核白细胞对2C7表位阳性淋球菌的粘附和吞噬作用。人体中的实验研究证明,Rmp抗体可阻断补体依赖的抗体杀菌作用;Rmp抗体可促进女性的淋球菌感染;2C7(LOS)脂寡糖表位见于95%的淋球菌;2C7(LOS)脂寡糖在天然感染中具免疫原性; (2C7/Rmp)抗体比率可能影响人体对淋球菌的自然感染。在鼠实验中发现,2C7 表位的模拟肽可诱导BALB/c鼠产生补体依赖的以IgG为主的杀伤抗体,免疫后抗体反应增强,IgG亚类反应以TH1为主 (指数=1.75);2C7单克隆抗体被动免疫BALB/c鼠,可加速感染清除,整个感染期的细菌载量减少;2C7 模拟肽主动免疫鼠,可加速感染清除,整个感染期的细菌载量减少。
  美国北卡罗来纳大学Arlene Sena副教授作了题为“梅毒治疗后的血清学变化”的报告。梅毒螺旋体于1905年由细菌学家Fritz Schaudinn (1871-1906年) 发现,仅知道的自然宿主是人类。它不能在哺乳动物宿主体外存活,体外也不能培养,所以目前梅毒的诊断和治疗都主要依赖于血清学检测。促成梅毒慢性感染的因素包括:梅毒螺旋体外膜表面几乎没有被宿主抗体或免疫细胞识别的抗原靶点;梅毒螺旋体的外膜脂蛋白(Tpr基因如TprK编码)可引起免疫反应,而变异的TprK基因则逃避免疫识别;梅毒螺旋体可侵入许多具有“免疫特权”的部位(如中枢神经系统、眼睛等)。常用的非螺旋体血清学试验有VDRL、TRUST、RPR等,采用心磷脂、卵磷脂、胆固醇作为抗原与来自患者血清中的类脂质抗体相结合。脂质可能来源于宿主并与梅毒螺旋体外膜相结合。这些试验的优点是:易操作,与疾病活动性相关,能判断梅毒对治疗的反应;缺点是:假阳性,假阴性(前带现象)。在2010版美国CDC性病治疗指南中认为,对于一期和二期梅毒,应在治疗后的第6个月和第12个月对患者进行临床/血清学评估;对于合并HIV感染者,在梅毒治疗后的第3、6、9、12、24个月进行临床/血清学评估。对于潜伏梅毒,应在治疗后的第6、12、24个月对患者进行评估,合并HIV感染的患者,在治疗后的第6、12、18、24个月对其进行评估。对于孕妇,在孕期的28~32周及分娩时进行血清学评估。梅毒治疗后的血清学反应情况,血清学治愈或有效,指非梅毒螺旋体血清学试验转阴或在治疗的6~24个月后滴度下降≧4倍(2个稀释度)(例如:1:64至1:16);血清学无反应(血清固定),指非梅毒螺旋体抗体试验滴度无变化或治疗后滴度下降<4倍;治疗失败,指相比治疗前的滴度或治疗前的滴度最高值,治疗后滴度持续升高4倍。一项对加拿大阿尔伯塔882例早期梅毒患者的回顾性分析,绝大多数患者(90%)用240万IU苄星青霉素治疗,其余的患者用四环素或红霉素500mg,qid,治疗至少15天。结果发现,治疗后的阴转率取决于梅毒治疗时的分期与滴度。首次感染梅毒的患者相比重复感染的患者而言,其治疗后血清学更易阴转。一项美国的541例早期梅毒的多中心随机试验,其中19%的患者同时合并HIV感染。予患者240万IU苄星青霉素联合或不联合增强治疗(阿莫西林2g同时服用丙磺舒500mg,tid,疗程10天)。判断血清学治疗失败的条件是治疗后患者RPR未下降2个或2个以上的滴度,或未阴转。结果在不考虑治疗剂量的情况下,发现有17%~18%的患者在治疗6个月后血清学失败。一项美国129例合并HIV感染和168例HIV阴性梅毒患者治疗后梅毒血清学变化的回顾性分析发现,合并HIV感染的早期梅毒患者治疗后血清阴转失败率为12.5%,而在HIV阴性的早期梅毒患者中,比例仅为2.6%,两者的差异具有统计学意义。合并HIV感染患者血清学反应时间较长,平均为278天,而HIV阴性的梅毒患者血清学反应时间平均为126天。关于血清学治愈与血清学固定的预测方面,一项美国和马达加斯加岛465例HIV阴性早期梅毒数据分析的多中心、前瞻性试验,将患者随机分成两组相对比,一组患者采用240万IU苄星青霉素或多西环素100mg,bid,共14d,另一组患者采用2g阿奇霉素治疗方案。两组患者中都大约有20%的患者在治疗后的第6个月未达到血清学治愈。存在的问题与展望:早期梅毒治疗后的血清学反应监测的间隔期是否需要更长时间(>6~12个月)?晚期梅毒治疗后的血清学将如何变化?符合血清学治愈(非梅毒螺旋体试验血清学阴转或至少下降4个滴度以上)的患者是否有复发的危险?血清学固定对患者来说代表什么?免疫特权部位梅毒螺旋体持续存在?或持续的细胞免疫反应?治疗成功后,是否存在其它导致假阳性或其它可以升高滴度的因素?17%~20%早期梅毒患者治疗后第6个月后发生血清学固定,什么是最佳治疗方法?是否需检查有无神经梅毒,即使是无神经症状的患者和HIV阴性的患者?复治采用何种药物,何种剂量?最近周平玉等的研究,对17例RPR在24个月达有效但未转阴的二期梅毒患者进行神经梅毒的评价。结果17例患者CSF的VDRL及TPPA均阳性,提示尽管经过合理治疗,神经梅毒仍有可能发生于免疫正常的患者。Li等以流式细胞方法学评定梅毒患者的免疫功能,结果发现:血清学固定组、血清学治愈组及正常对照组的T淋巴细胞及自然杀伤细胞的比例无统计学差异。Lin等采用新的胶体金免疫层析测定法检测血清固定、血清治愈及对照组中的梅毒螺旋体IgM 抗体。36%的血清学固定患者中可检测到梅毒螺旋体IgM 抗体;而在血清学治愈患者中比例是11%。作者评估了82例HIV阴性的用苄星青霉素(50%)或阿奇霉素(50%)治疗后第6个月血清学固定的早期梅毒患者。血清固定的患者采用240万单位苄星青霉素复治。复治后的第6个月,仅2%的患者血清阴转,24%的患者达到血清学治愈,仍有73%的患者血清固定。非梅毒螺旋体试验基线及首次治疗后第6个月滴度较高(1:32)的早期梅毒患者比滴度较低的患者,在复治后更易达到血清学治愈。结论是,采用非梅毒螺旋体抗体滴度试验监测梅毒治疗后的血清学变化是梅毒治疗中的一个重要部分。早期的回顾性研究显示50%的早期梅毒患者在治疗后的6个月内血清学试验可转为阴性。但是目前有两个随机对照的前瞻性研究结果显示,17%~20%的患者在采用240万IU苄星青霉素治疗后不能达到血清学治愈。梅毒分期及非梅毒螺旋体试验滴度的基线值与治疗后的血清学变化有一定的关系,实验数据表明非梅毒螺旋体试验滴度的基线值较高,血清学治愈的几率越大。关于治疗后患者血清学固定的现象目前仍有许多问题有待回答。关于梅毒治疗后梅毒螺旋体清除或在一些“免疫特权”部位持续存在的血清学变化与患者免疫反应之间的关系仍需要进一步的研究。梅毒治疗后有发展为神经梅毒风险的患者,尤其血清固定的患者,相关最佳治疗方案的前瞻性研究仍然迫在眉睫。
  美国北卡罗来纳大学Adaora Adimora教授作了题为“HIV感染的社会因素”的报告。从以下几个方面阐述:①传播量的关键决定因素:是性接触传播的机率和性相关网络模式。②性伴及网络特征:社会、经济以及政治因素影响性行为网络;其他因素包括多性伴及阶段性单一性伴、共存的性伴关系、社会特征相似的配偶所占配对比例、桥梁人群的作用等。③人类的迁移:包括旅行,旅行者对STIs的易感性增加的相关因素有高频临时性伴,高频不安全性行为,与商业性工作者发生性行为,经济的不平等促进了性交易。还有移民,一项研究在移民中的高危群体的比例较高。④宏观社会对性伴侣及HIV流行的影响。结构权利对健康和配偶的影响:经济、政治、法律、彼此增进,使得社会主群体影响和锐化社会习惯行为,反过来亦是控制人们生活的强有力资源。社会阶层梯度影响健康数量。以下这些是最基本的,即缺乏重要的健康资源;其环境和机会被那些接近资源分配顶端的人所规划。贫穷、收入不平等、种族偏见使人受到伤害。在无家可归者中,26%有心理疾病,13%身体残疾,2%为HIV感染。无家可归者的高危性行为也明显增加。小结:HIV/STI流行的社会决定因素有:预防知识的有效告知;预防行为中的社会准则、态度和行为(鼓励或限制的行为);卫生保健的可及(阻碍或促进卫生保健的因素);性网络模式(促进伙伴关系的社会因素)。
  美国北卡罗来纳大学的Joseph Tucker助理教授作了题为“性健康的社会企业”的报告。所谓社会企业,指个人或者社会组织在社会使命的激发下,追求创新、效率和社会效果,是一种面向社会需要、建立新的组织向公众提供产品或服务的社会活动。社会企业强调企业的社会利益的兼顾以及非盈利组织的社会企业。在MSM人群中存在不良性健康,MSM人群感染HIV的机会是一般人群的19倍。一些生物学、社会学和环境学的问题增加了MSM人群的性风险。而MSM服务不足,MSM人群面临着实质性的歧视,让他们远离了其所需的卫生服务。通常性健康服务对同性恋并不友善,因此MSM人群常失去随访。MSM的HIV预防开支也不足。性健康服务的传统途径为短暂的、单部门途径,强调医学模式;诊所的集中服务比社区供应的服务更受青睐。中国MSM人群的HIV预防,通常为公共卫生部门组织的短期项目;MSM人群的HIV预防信息不一定适合当地环境;MSM很少参与创建这些项目。调查发现,以社区为中心的服务更持续和具备人文契合性;非政府组织如今在联合国艾滋病规划署、联合援助计划以及其他主要的全球卫生组织的管理层中具有核心作用。关于性健康的社会企业(SESH),社会企业是以企业精神原则推进某一社会事业,更具体地说,SESH利用企业的原则,增加性卫生服务的提供(HIV /梅毒检测,保持联系)。SESH的途径为持续的、多层次的效应;强调水平组织链接,非集中的检测、资源和能力;人文契合性及定制的回应。以人口发展协会(PDA)为例,PDA始于1974年,是一个计划生育的非政府组织。在第一个五年,他们收到了安全套和现金。在6~10年间,他们只收到安全套。10年后,他们独立了。他们有两种独立的运作方式,优化利润 (卫生服务),最大化利润(餐厅、其它企业)。SESH的操作方案:在市场营销方面有性病/艾滋病病毒检测、安全套发放,综合性社会营销;在销售方面,市场源于销售网络的广告, 性病/艾滋病病毒的即时检测;在研究与发展方面,评估在临床以外的环境中的性病/艾滋病病毒即时检测;在技术方面,扩大性健康社交媒体,以及网站和移动应用程序;在人力资源方面,为推进SESH原则创建本地网络;在战略规划方面,建立短期目标和长期目标。SESH的关键点是,提高非政府组织的地位以直接提供性健康测试和辅助服务;在全球金融危机和有限的公共部门预算下,HIV和梅毒的即时检测提供了一个非集中检测的机会。SESH的工具一,社会营销。社会营销可以确认不同的人群, 使我们能够定制适合不同人群的信息,并通过媒体和社会网络传达这些信息。许多安全套推广研究和一些小规模的性病/HIV检测研究证明了社会营销可以有效的促进MSM人群的性健康。工具二,小额信贷。小额信贷即小本生意。Grameen银行在孟加拉国建立团结放贷系统。小额信贷已经扩展到许多妇女团体以预防HIV病毒感染和赋予妇女权利。工具三,公共/私人合伙关系。可口可乐对灌装厂的雇员和他们的家属艾滋病毒治疗、护理和预防的支持。这个联盟还在埃塞俄比亚和南非两个地区帮助艾滋孤儿和他们的护理人员创造就业机会。可口可乐鼓励营销主管协助开发预防活动并使用了分销网络传播HIV的教材。SESH提供的性健康“套餐”,为社区组织即时医疗点的HIV和梅毒检测;以社区为基础的服务;与正式的医疗提供者的保持紧密联系;整合社交媒体/网站中的非政府组织;人文的契合性及立足于当地的MSM社区; 与各种产品或服务相结合,要能吸引男同性恋者,但又不会影响他们的公共身份。SESH的财政模式为,产生收益未必可行,但长期可持续性是至关重要的;正式纳入企业家是确保成功的关键;SESH财政模式将需要适应当地背景和局面(低收入国家与中等收入国家不同) 。SESH实施的相关指标与测量:健康——检测的数量,性伴告知和治疗的数量,CD4计数均数的改变,MSM人群中的知识、态度和想法;商业——市场,新贸易的创建或外部资金的注入;社交——耻辱、贫困、自信心、授权、社会资本/凝聚力;MSM满意度——综合地评价所提供的服务各个方面的满意度;组织——人员培训数量, 志愿者或雇员的数量,社区组织的可持续性计划。
  美国北卡罗来纳大学Michael Emch教授做了题为“刚果民主共和国和北卡的HIV流行状况”的报告。①刚果民主共和国的HIV流行状况。刚果HIV感染率比大多数非洲国家低,在15~49岁的成年人中,HIV感染率为1.3%,而撒哈拉以南非洲的感染率为5.2%。在该研究中,计算了次国家级地区HIV的感染率,识别并确定了空间聚集情况(丛集),还对其影响因素进行了探索。资料和方法:采自2007年刚果民主共和国人口健康监测数据。基于国家全人口的抽样调查中,包含个人HIV检测结果和一系列人口社会学、行为学的信息。大约有来自300个社区的9000人参与了HIV检测。HIV阳性率为1.3% (男性: 0.9%; 女性: 1.6%)。HIV感染影响因素的多因素分析结果提示,在男性和女性,HIV感染率与至今有过的性伴数、周围25km范围内HIV阳性率有关;性伴总数与HIV感染的关联程度在女性中高于男性两倍。在女性中,与年龄正相关;到市区的距离负相关;到附近水域距离正相关。在男性中,与财富量正相关。讨论:在女性中,性伴总数与HIV感染率的关联强度是男性的2倍,说明女性可能在生理上易感。女性中随年龄增加HIV感染风险增加的强关联性,与女性随年龄增加遭遇性伴暴力的可能性增加有关。财富量与男性HIV感染有关,与女性无关。有钱的男人外出旅游和婚外性行为的可能性增加。居住在城市与HIV感染的关联不显著,但是居住地到市区距离在女性和全部研究对象中同HIV感染有关。即使不居住在城市地区,但离市区近,也会导致暴露于高HIV感染风险的机会增加。结论:综合考虑社会人口学、行为学和地理学因素非常重要。咨询检测服务和治疗机构的可及性很重要。了解阳性率的地理分布对于如何选点设立这些服务机构具有重要的意义。②美国北卡罗来纳州耐药传播和急性HIV感染的流行情况。在北卡罗来纳州,新近感染HIV患者(AHI)/传染性药物耐药(TDR)人群的人口社会学、空间和时间模型是怎么样的?新近感染HIV患者AHI和TDR者在全国范围内是否随机分布的?新近感染HIV和传染性耐药的影响因素有哪些?是否随着空间的变化而变化?为回答这些问题而开展该研究。资料包括1998-2009年,81例HIV新近感染者中,17例在后期被判定为传染性耐药。从1998年开始,通过杜克/北卡急性HIV 感染项目收集个案信息。急性感染者为抗体检测阴性,RNA阳性的人群;新近感染者是依据HIV检测时间定义的,同ELASA和抗体检测一致。基因序列信息来源:采用斯坦福HIV数据库对治疗前最早收集的血浆进行分析;同时进行了耐药性变异的筛查。研究结论是,在美国北卡罗来纳州,年轻、男性、非洲裔美国人和MSM人群中发现较多AHI和TDR。AHI和TDR患者在个体特征上未发现有统计学差异。AHI和TDR的空间模型具有显著性差异,其人口社会学影响因素也不同。不同人群中AHI子集和TDR不同,TDR主要在女性、非洲裔美国人,AHI 主要在白人、西班牙人和男性中,AHI合并TDR主要在MSM和异性恋中。AHI感染在西班牙裔人中有较高的聚集性,这提示北卡罗来纳州存在一些AHI和TDR传播的社区或者社交圈,而且这些区域及社交圈并不重叠。调查中的人口社会学特征与TDR的关联不同于AHI。TDR与无业的男性数量成正相关,与区域中房东比例呈正相关。AHI子数据集比TDR更适合(有统计学关联)用空间变化模型来展现,但TDR 的地理加权模型也显示了其影响因素随空间的一些变化。无业的男性人群与TDR的关系在州中心位置最强,同时在沿岸平原区域房东客房数与TDR有关联。结果提示感染HIV和TDR的方式和危险因素不同。针对不同地区、不同人群,需要针对AHI和TDR采取不同的预防措施。
  美国北卡罗来纳大学David Wohl 教授作了题为“何时开始HIV治疗”的报告。2012美国健康和人类服务署对所有HIV感染个体均推荐进行抗逆转录病毒治疗(ART)。北美AIDS研究与设计队列合作组对死亡相关风险与延迟ART治疗的关系的研究发现,延迟ART治疗组的相对危险度增加1.9倍。在海地进行的CIPRA HT001项目中,由于在延迟治疗组的过多死亡,药物安全检测委员会于2009年3月停止该研究。一项SMART项目研究发现,治疗中断与更高的AIDS相关性机会感染或死亡率相关,也与更高的心血管、肝、肾疾病发病率相关。延迟进行鸡尾酒疗法患者,CD4细胞难于接近正常数值的情况更常见。小结:观察队列和病因的数据支持早期开始HIV治疗。HIV药物的毒性不可忽视,但HIV病毒本身的“毒性”也不可忽视。从公共卫生的角度出发,对所有HIV患者治疗的意义更大。

(中国CDC性病控制中心  王千秋摘译)


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