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性传播疾病疫苗研究进展

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中国疾病预防控制中心性病麻风病防治技术指导中心 赖伟红

    性传播疾病(STD)是困扰人类的重大公共卫生问题之一,STD的广泛流行促进了艾滋病的传播,而疫苗是预防和控制STD的关键措施。除了乙肝病毒疫苗外,目前尚无可临床应用的其他STD疫苗,但STD疫苗的研究已经取得了一些令人鼓舞的进展,部分疫苗已进入临床试验阶段。在2002年9月于美国加州圣地亚哥召开的第42届国际抗生素和化疗大会(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)上,一些著名学者对近年来STD疫苗的研究进展作了回顾。结合这次大会的有关内容和近年来STD疫苗研究的部分文献,对淋病疫苗、沙眼衣原体疫苗、单纯疱疹病毒(HSV)疫苗和人乳头瘤病毒(HPV)疫苗等四种常见STD疫苗的研究进展综述如下:
    一、淋病疫苗
    淋病疫苗研究的文献报告较少,这可能与该病是容易治愈的细菌性疾病,而且也可通过预防性用药来防止淋球菌感染有关。淋病疫苗的研究尚处于早期阶段,注重于淋病的免疫病理机制的探讨,并对潜在的疫苗候选靶位进行筛选。
    2C7寡聚糖(OS)表位抗原是一种可被单克隆抗体mAb 2C7特异性识别的淋球菌寡聚糖抗原,能够在淋球菌细胞膜上高表达而且保守。当机体自然感染和通过接种感染淋球菌后,OS表位抗原可以诱导机体产生免疫反应以杀死细菌或对细菌有调理作用,因此这种抗原表位结构是预防性淋病疫苗的极好靶位。由于糖类抗原不依赖于T细胞诱导微弱的抗体反应,糖类抗原并非好的免疫原,Gulati等设计了两种2C7 OS抗原模拟分子:抗特发位分子mAb CA1和多肽PEP-1,这两种替代免疫原可激发小鼠(CA1和PEP-1)和家兔(CA1)产生足以杀灭淋球菌的抗体反应。因此,模拟OS表位的免疫原有可能成为人抗淋球菌免疫反应的候选疫苗。Turner等也发现一种淋球菌外膜蛋白TdfH,这种蛋白属于外膜受体蛋白TonB依赖家族(TonB-dependent family,Tdf)成员,这种蛋白在奈瑟菌(淋球菌和脑膜炎球菌)细胞膜上高表达而且保守,也可能作为奈瑟菌的候选疫苗。
    人感染淋球菌后,机体并不产生保护性免疫,患病期间生殖道粘膜免疫反应也很弱,仅可检测到低水平的抗淋球菌IgG和IgA抗体。但有学者应用淋球菌抗原和霍乱毒素A2/B亚单位的重组嵌合蛋白经胃肠道或经鼻免疫后,诱导机体持续产生分泌型IgA抗体和循环IgG抗体。Russell等提出,虽然在自然感染淋球菌期间,淋球菌可以逃避甚至抑制机体的免疫反应,但改变接种途径则可能带来淋球菌疫苗研究的成功。
    Cohen指出,虽然对淋病的发病机理和机体对淋病的免疫反应的研究正在取得进展,但是在健康志愿者中进行的一期临床试验表明,现有的几种实验性淋病疫苗并不能为人体抵抗实验性淋菌性尿道炎提供保护作用。
    二、沙眼衣原体疫苗
    尽管衣原体感染可以通过抗生素治愈,但疫苗仍然是最大限度地保护人们抵抗衣原体感染的最好方法。对衣原体基因组的研究发现大量基因可作为研制DNA疫苗的候选基因;从基因组研究中所获得的关于衣原体新陈代谢的知识,也使得研制出一种活力减弱衣原体菌株疫苗成为可能;随着对衣原体基因组和蛋白质组研究的进展,人们选择其结构蛋白、膜蛋白和分泌蛋白为靶位设计亚单位疫苗。但目前衣原体疫苗的研究也还处于早期阶段。
    发现衣原体诱导的机体免疫主要由粘膜局部Th1细胞免疫反应介导,给衣原体疫苗设计带来了曙光。体液免疫反应对Th1免疫反应具有辅助作用,可确保衣原体再感染期间产生充分的记忆性和选择性的Th1反应;而IL-10对Th1免疫反应起负相免疫调节作用。沙眼衣原体的40kDa的主要外膜蛋白(MOMP)是迄今最有希望的候选亚单位疫苗。但现有MOMP疫苗方案尚不能刺激机体产生令人满意的保护性免疫,这可能表明单纯MOMP不足以作为疫苗,或者需要更好的运载系统来优化MOMP的免疫效果。亚单位疫苗的有效辅佐运载系统也是衣原体疫苗研制中的重要目标,有前途的辅佐系统包括DNA和病毒载体、细菌载体和树突状细胞。
    Eko等以具有很强佐剂特性的重组霍乱弧菌(recombinant Vibrio cholerae ghosts,rVCG)为载体构建了一种MOMP候选疫苗rVCG-MOMP,通过肌注接种小鼠后,可诱导生殖道粘膜局部和系统性Th1免疫反应的增高。从免疫后小鼠分离的免疫T细胞,能够将抵抗生殖道沙眼衣原体的保护作用部分转移给未免疫的小鼠。Igietseme等以具有佐剂特性的亲脂性免疫反应激发复合体(lipophilic immune response-stimulating complexes, ISCOMs)为载体构建了另一种MOMP候选疫苗MOMP-ISCOMs,通过肌注免疫BALB/c小鼠后,其生殖道粘膜局部的Th1免疫反应出现快而且水平高。Igietseme等的另一项研究表明,通过调节内源性IL-10在抗原递呈细胞(APC)水平的表达可增强机体的衣原体特异的Th-1免疫反应。有IL-10缺陷基因工程IL-10KO小鼠的APC或经IL-10反义寡聚核苷酸处理的野生型小鼠的APC能够有效刺激机体产生Th1免疫反应,而IL-10KO小鼠的抗原激活的树突状细胞(DC)或经IL-10反义处理的野生型小鼠的DC也可有效激发Th1反应。
    Brunham提出了一个与沙眼衣原体感染有关的特别问题,即动物模型、临床经验和流行病学研究发现,反复的沙眼衣原体感染常引起非常强烈的炎症反应,增加了发生输卵管炎和输卵管瘢痕形成等并发症的危险性。因此,研制沙眼衣原体疫苗时,要确保在感染的反复暴露过程中所产生的免疫反应不会增加这些不良后果的发生。虽然已有实验性沙眼衣原体疫苗获准在人体中进行一期临床试验,但要获得有效疫苗,前景看来依旧遥远。
    三、单纯疱疹病毒疫苗
    HSV疫苗是预防生殖器疱疹感染和传播的关键措施。HSV疫苗的研发主要针对生殖器HSV-2感染,已有几种基于HSV-2包膜糖蛋白的亚单位疫苗进入了临床试验阶段。之所以选择包膜糖蛋白为疫苗设计的抗原,是由于它们是中和抗体反应的靶位,并可诱导细胞免疫反应。一种由HSV-2糖蛋白D(gD)和新型佐剂构成的疫苗,即HSV-2 gD-明矾-MPL疫苗(glycoprotein-D-alum-MPL),在HSV血清阴性的妇女中取得了令人鼓舞的效果。还有其他几种很有希望的疫苗形式,包括减毒活疫苗、复制受限活疫苗和DNA疫苗,正在临床试验中。针对已感染HSV者的免疫治疗性疫苗,也在探讨中。
    多个随机对照试验表明,Chiron公司生产的重组HSV-2 gB2和gD2分子亚单位疫苗不能为机体抵抗HSV-2提供保护作用,但GlaxoSmithKline(GSK)公司生产的HSV-2 gD-明矾-MPL疫苗却能提供部分保护作用。这种差异可能是由于使用的免疫佐剂不同所造成,GSK产品中的佐剂可以诱导较强的细胞免疫反应。不过,GSK公司的HSV-2疫苗仅在HSV-1和HSV-2均血清阴性的妇女中有效,而对男性和HSV-1感染的女性无效。而且尽管在HSV血清阴性的妇女中有症状HSV-2感染减少了大约75%,但以血清阳转率来计算的话,HSV-2感染仅减少大约40%。Stanberry指出,模拟研究表明,即使有这些局限性,对年轻女性的广泛免疫接种也可以降低HSV-2感染的发病率,减少传播,减少新生儿疱疹的发生。在美国NIH和GSK公司的共同资助下,GSK疫苗即将进入扩大范围的三期临床试验,试验将在7500例HSV血清阴性的妇女中进行。GSK疫苗的远期效果和前景可能并不乐观。但即使进一步试验结果表明疫苗无效,也将增强人们对机体产生抗HSV保护作用决定因素的了解,有助于确定疫苗接种后仍被感染但不发病的妇女是否还存在无症状排毒。
    Casanova等评价了一种重组复制减弱活病毒疫苗ICP10ΔPK在减少和预防生殖器疱疹复发中的作用。入选病例纳入研究前的一年中至少复发5次。在第7、17和28天分别在病人的上臂三角肌区皮下注射接种该疫苗,接种后随访6个月。结果疫苗接种组中有37.5%的病例未出现复发,而安慰剂组中100%的病例有至少1次复发(P=0.068);疫苗接种组和安慰剂组中复发病例的平均复发次数分别为1.58和3.13(P=0.028),平均发作持续时间分别为10天和18天(P=0.028)。
    尽管HSV疫苗研究取得了很大进步,但要获得疫苗介导的针对持续性病毒感染的保护作用依然极为艰难,包括全病毒颗粒和蛋白质亚单位在内的传统疫苗途径似乎难以获得成功,而DNA疫苗、减毒活病毒疫苗和寻求更好的载体是HSV疫苗研究的发展方向。新近有关HSV保护性免疫的研究,强调细胞介导免疫的激发和维持,将有助于全面了解生殖道粘膜和神经系统中的抗病毒免疫、发病机理和免疫逃逸机制,从而促进HSV疫苗的研制。
    四、人乳头瘤病毒疫苗
    HPV疫苗设计主要针对HPV衣壳结构蛋白L1和癌蛋白E6、E7等特异性抗原。大多数预防性疫苗为L1结构蛋白的病毒样颗粒(virus-like particles,VLP),通过诱导机体产生高水平中和抗体来预防HPV感染。部分VLP疫苗的临床试验已获得成功,有望作为预防宫颈癌计划的一部分,在未来十年内在全球内推广使用。治疗性疫苗有E6和E7疫苗,包括多肽、融合蛋白、带衣壳的质粒DNA、复制不全腺病毒载体和重组牛痘病毒载体等疫苗,通过刺激机体产生特异性细胞免疫反应来治疗已有的HPV感染,研究尚处于初始阶段。动物试验和一期临床试验表明,这些疫苗的安全性、耐受性良好,但进一步的临床试验正在进行中,更充分的资料有望在未来数年中获得。
    DNA疫苗是HPV疫苗研究的重要方面,编码HPV衣壳蛋白L1和L2的质粒DNA,可用作预防性疫苗;而编码非结构蛋白E6和E7的质粒DNA,可用作治疗性疫苗。动物试验表明,这些质粒DNA可刺激机体产生抗原特异的体液和细胞免疫反应。通过改进疫苗系统运载系统,以增强DNA疫苗的预防和治疗效果的方法正在探索中。
    Koutsky指出,与淋病、沙眼衣原体感染和生殖器疱疹相比,HPV疫苗的前景很好。迄今最为成功的HPV疫苗是Merck公司生产的一种针对HPV-16的重组L1 VLP疫苗,在全球的宫颈癌中很大一部分是由HPV-16引起。最近,Koutsky等报告了一个评价HPV-16 L1 VLP疫苗的免疫原性的随机双盲安慰剂对照二期临床试验的结果。该试验对年龄为16~23岁的195例妇女进行了前瞻性研究。在受试者入选时,均无HPV-16感染(HPV-16 DNA和抗体检测均阴性)。分别在第0-2-6月接种VLP疫苗,每次接种剂量为40μg。在129例接受安慰剂的对照者中,9例(4.3%)在随访期间获得HPV-16感染,发生HPV-16相关的宫颈上皮内瘤,而在66例接受疫苗的妇女中则无人获得HPV-16感染(P<0.05)。安慰剂组发生持续性HPV-16感染的危险性是3.8/100人年,而疫苗组为0/100人年(P<0.001)。因此,该疫苗可减少HPV-16感染及其相关的宫颈上皮内瘤的发生,对HPV-16阴性妇女的免疫接种有可能最终减少宫颈癌的发生。
    Merck公司生产的针对HPV-16,18,31,45的四价VLP疫苗的多国多中心三期临床试验正在进行中,全球80%以上的宫颈癌是由这四种类型的HPV引起,这种四价疫苗将有广阔的应用前景。MedImmune公司和GSK公司也在合作开发针对HPV-11,16,18的多价VLP疫苗,其中一种针对HPV-16,18的二价疫苗的二期临床试验已经启动。
    总之,STD疫苗研究已有长足进步,甚至有了一些突破,但仍存在许多亟待解决和探索的问题。例如,对STD疫苗的接受和认同,特别是为了获得最大限度的预防效果,需要求在青少年进入性活跃年龄前即进行免疫接种;STD疫苗在男性中的预防效果如何和对男性进行免疫接种是否有必要;除预防HPV感染以外,对于预防HPV相关肿瘤和癌前期病变的效果如何;保护作用的持续时间和是否需追加加强免疫剂量,等等。尽管如此,现有STD疫苗研究的结果还是令人鼓舞的,这不仅因为疫苗在预防宫颈癌或上皮内肿瘤中具有潜在巨大效益,而且在于研发有效STD疫苗所带来的社会性和象征性意义。


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