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南京地区淋球菌分离株抗生素敏感性监测1999-2002

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中国医学科学院 (中国协和医科大学) 皮肤病研究所
苏晓红 戴秀芹 孙厚华 叶顺章

    近二十多年来,淋球菌对抗生素的耐药性持续增加。淋球菌耐药性在不同地区和国家中的分布不均衡,持续性或定期监测各地的淋球菌分离株对抗生素的体外敏感性,可了解现行淋病治疗方案在当地的有效性以及淋球菌抗生素耐药性的产生和流行趋势,为治疗药物的选择以及制定或修改淋病防治策略提供指导。作为全国淋球菌耐药监测点之一,我们对南京地区的淋球菌分离株进行抗生素敏感性监测已有十几年,对以前的结果已进行过相关报导,现将近4年的监测结果报告如下。
    一、材料与方法
    1.菌株来源:试验中所用的淋球菌均从我所性病门诊有症状淋病患者中分离。菌株分纯后洗于脱脂牛奶中,-70℃冰箱冻存备用。
    2.抗生素:试验中所用抗生素包括:青霉素(SmithKline Beecham), 四环素(Sigma), 环丙沙星 (Bayer Leverkussen), 大观霉素(Upjohn), 和头孢曲松 (Roche)5种抗生素标准粉由澳大利亚威尔士亲王医院Tapsall博士赠送, 2001年后大观霉素用普强产品曲必星。
    3.抗生素敏感性测定:采用纸片酸度定量法测定菌株是否产β-内酰胺酶。采用琼脂稀释法测定各种抗生素对淋球菌的最小抑菌浓度(MIC),培养基中抗生素的浓度范围为:青霉素0.016-4mg/l), 环丙沙星0.016-8mg/l, 大观霉素2-128 mg/l, 头孢曲松 0.002-0.5mg/l。四环素仅测定一个浓度(8 mg/l),检测质粒介导的高度耐四环素淋球菌(TRNG)。每批试验用已知MIC值的WHO参照菌株进行质量控制。以WHO西太区淋球菌耐药监测项目推荐的标准判断结果。
    二、结果
    1. 质粒介导的淋球菌耐药性:4年间共对417株淋球菌进行了检测,产青霉素酶淋球菌(PPNG)的阳性率由1999年的8.0%上升到2002年的31.31%, 呈逐年递增趋势;TRNG的阳性率由1999年的1.8%上升到2002年的22.2%。每年检测菌株数及PPNG与TRNG的阳性率见表1。

表1 1999~2002年南京地区质粒介导的淋球菌耐药性

菌株数 PPNG(%) TRNG(%)
1999 112 9(8.0%) 2(1.8%)
2000 106 24(22.6) 15(14.2)
2001 100 25(25%) 7(7%)
2002 99 31(31.3%) 22(22.2%)
合计 417 89(21.34%) 46(11.03%)

    2. 染色体介导的淋球菌耐药性:
    1999~2002年间染色体介导的耐药性淋球菌的比例及各种抗生素的MIC50和 MIC90的变化情况见表2。在非PPNG中,染色体介导的青霉素耐药菌株的比例在1999年为64.08%,2000年上升到87.80%,2001至2002年渐下降至64.71%。青霉素的MIC50和 MIC90变化不大,分别为1 mg/l和2 mg/l。 耐环丙沙星淋球菌的阳性率在1999年为83.93%, 2000年上升到97.17%,2001~2002年仍维持在93%以上。环丙沙星的MIC50和 MIC90在1999年分别为2 mg/l和8 mg/l,2000年以后略升高,分别为4 mg/l和≥16mg/l。高度耐喹诺酮淋球菌(环丙沙星MIC≥8mg/l)的比例分别为8.93%(1999)、45.28%(2000)、39%(2001)和23.23%(2002)。4年间未检出对头孢曲松耐药的淋球菌,但对头孢曲松属低敏的菌株的比例从1999年的17.9%上升到50.5%, 头孢曲松的MIC50和 MIC90基本维持在0.03 mg/l 和0.06 mg/l。1999~2000年间未检出对大观霉素耐药的淋球菌,2001与2002年各检测出1株大观霉素耐药性淋球菌,占当年检测菌株的1%。大观霉素的MIC50和 MIC90在1999年均为16 mg/l,2000年后MIC90上升为32 mg/l。

表2 1999~2002年南京染色体介导的淋球菌耐药性

抗生素/年
检测菌数
不同敏感性范畴的菌株数与比例(%)
MIC(mg/l)
敏感
低敏
耐药
MIC50
MIC90
MIC范围
青霉素*              
1999
103 0 37(35.92) 66(64.08) 1 2 0.03-4
2000 82 0 10(12.20) 72(87.80) 2 4 0.25-≥8
2001
75 0 13(17.33) 62(82.67) 1 2 0.5-4
2002 68 0 24(35.29) 44(64.71) 1 2 0.06-≥8
环丙沙星              
1999 112 1(0.9) 17(15.18) 94(83.93) 2 8 0.03-≥16
2000 106 1 (0.94) 2 (1.89) 103 (97.17) 4 ≥16 0.03-≥16
2001 100 0 7(7) 93(93) 4 ≥8 0.06-≥8
2002 99 0 5 (5.05) 94(94.95) 4 ≥8 0.25-≥8
头孢曲松              
1999 112 92(82.14) 20(17.86) 0 0.03 0.06 0.002-0.125
2000 106 77 (72.64) 29 (27.36) 0 0.03 0.06 0.008-0.25
2001 100 50(50) 50(50) 0 0.03 0.125 0.008-0.125
2002 99 49(49.5) 50(50.5) 0 0.03 0.06 0.004-0.125
大观霉素              
1999 112 112(100)   0 16 16 2-64
2000 106 106(100)   0 16 32 2-32
2001 100 99(99)   1(1) 16 32 8-≥256
2002 99 98(99)   1(1) 16 32 8-≥256
    * 非PPNG

    讨论
    由于质粒介导的高度耐青霉素及四环素淋球菌的出现和传播,青霉素与四环素已不再作为治疗淋病的首选药物,但它们仍用于其他感染性疾病的治疗。同以前的研究相比,南京地区染色体介导的耐青霉素淋球菌的阳性率仍维持较高水平,而质粒介导的高度耐青霉素及四环素淋球菌的阳性率明显上升。 1994-1995年间,PPNG的阳性率仅为0.72%,1999年为8%,到2002年则高达31.3%。1994-1995年间没有检测出TRNG,1999年为1.8%,到2002年则高达22.2%。
    自20世纪90年代以来,淋球菌对氟喹诺酮类药物的敏感性下降,世界上许多国家和地区报告检出喹诺酮耐药菌株。近年来喹诺酮耐药性淋球菌已在西太平洋地区广泛传播。我们自1994年开展淋球菌对氟喹诺酮类药物的体外敏感性监测,资料显示南京地区分离的淋球菌对喹诺酮的耐药性增长迅速。1994年耐环丙沙星淋球菌的阳性率为2.89%, 1995年上升到17.46%。本研究中,1999~2002年间南京地区耐环丙沙星淋球菌的阳性率高达83.93%~97.17%。在临床上亦见到喹诺酮类药物治疗淋病失败的病例。此外,2000年我国8个淋球菌耐药监测点耐环丙沙星淋球菌的平均阳性率为85.%。因此,喹诺酮类药物在我国已不适合作为治疗淋病的一线药物。
    目前,耐大观霉素淋球菌在世界范围内均少见。在西太区各国偶有报告检测出大观霉素耐药性淋球菌。本研究中,南京地区2001和2002年各检测出1株耐大观霉素淋球菌,均从临床治疗失败病人中分离。虽然耐大观霉素淋球菌的阳性率很低(仅占1%),尚不影响其作为淋病的一线治疗药物,但应密切监测大观霉素耐药性的动态变化。临床医师遇到大观霉素治疗后症状无好转的淋病患者时,应考虑到有大观霉素耐药的可能性。
    近年的研究表明淋球菌对三代头孢菌素的敏感性有所下降。美国1988-2001年淋球菌耐药监测资料显示,头孢曲松的MIC有微小的上升,历年来共检测出4株对头孢曲松敏感性下降的淋球菌(头孢曲松MIC 0.5 mg/l)。在西太区一些国家(包括我国)近年一直检测出极少数对头孢曲松敏感性下降的淋球菌。值得注意的是,在日本已发现对口服应用的三代头孢菌素(包括头孢地尼、噻肟单酰胺菌素、头孢克肟、cefcapene、头孢泊肟)发生耐药而治疗失败的淋病病例,这些耐广谱头孢菌素的淋球菌菌株同时也对非β-内酰胺抗生素,如氟喹诺酮类药物和四环素耐药。在我国, 推荐为淋病一线治疗药物的三代头孢菌素包括肌内注射的头孢曲松和口服应用的头孢克肟,临床中主要应用头孢曲松。本研究中没有发现对头孢曲松耐药的淋球菌,但对头孢曲松属低敏的菌株的比例呈上升趋势。应加强淋球菌对头孢曲松敏感性趋势的监测。同时在临床中应强调规范化治疗,避免不规则用药,防止耐药菌株的产生。


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