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淋球菌耐药性与淋病的治疗

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 一、 淋球菌对抗生素的耐药性
淋球菌对抗生素的耐药性可由质粒介导(获得新的耐药基因)、染色体介导(染色体基因的选择性突变)或二者共同介导。抗生素的滥用和错用,尤其是不规则用药(如小剂量多次用药)易诱导淋球菌对抗生素产生耐药性。淋球菌耐药菌株在某一地区产生后可迅速在局部、在国内以及在不同国家之间传播开。一般说来,由质粒介导的耐药性往往传播较快。在某一地区,当耐药监测资料表明某种抗生素的耐药率>5%时, 则不应考虑将该种抗生素作为首选药物,当耐药率>10%时,应停用该抗生素。
淋球菌本身对抗生素比较敏感。40年代中期问世时,青霉素治疗淋病非常有效,成为治疗淋病的首选药物。随着青霉素的广泛应用,淋球菌对青霉素出现低水平耐药且耐药程度渐增。1976年,在美国及英国同时分离出产青霉素酶淋球菌(PPNG),PPNG对青霉素高度耐药,导致青霉素治疗失败。不久确定青霉素酶是由质粒介导的。1983年,在美国北卡罗来纳首次出现由染色体介导的非产青霉素酶耐青霉素淋球菌引起的暴发流行及治疗失败。1985年,在美国鉴定出质粒介导的高度耐四环素淋球菌(TRNG)。针对质粒介导的高度耐青霉素及四环素淋球菌的出现,美国疾病控制中心(CDC)在1987年的"STD治疗指南"中不再推荐青霉素与四环素作为治疗淋病的首选药物。然而随着大观霉素、氟喹诺酮类药物及第三代头孢菌素用于治疗淋病,有报道淋球菌对这些药物的敏感性下降或耐药。可见,淋球菌对抗生素的耐药性正不断增加,且日益威胁着淋病的有效治疗。
二、我国淋球菌耐药监测结果
自1987年起,全国性病麻风病控制中心组织全国不同地区有代表性的性病防治单位协作开展淋球菌耐药监测工作,对当地流行的淋球菌分离株进行抗生素敏感性试验。此项工作于1992年纳入世界卫生组织西太区耐药监测规划。近年的监测结果表明,我国的淋球菌分离株对青霉素、四环素和环丙沙星的耐药比率较高。在美国疾病控制中心和WHO推荐的治疗淋病的第一线药物中,仅头孢曲松和大观霉素的体外敏感性较高。2000年各监测点淋球菌抗生素敏感性测定结果见表1。

表1 2000年全国淋球菌耐药监测结果


抗生素 测定菌株数 敏感 低敏 耐药 PPNG TRNG
青霉素 1007 8(0.8%) 191(18.9%) 808(80.2%) 344(34.2%)
四环素 1007 260(25.8%)
环丙沙星 1007 8(0.8%) 141(14.0%) 858(85.2%)
头孢曲松 1007 801(79.5%) 201(19.9%) 5(0.5%)
大观霉素 1007 1003(99.6%) 4(0.4%)

三、淋病治疗推荐方案
近20年来,随着淋球菌对抗生素敏感性的转变和淋球菌耐药性的增加,淋病的治疗正越来越困难,治疗淋病的推荐方案也不断地被修改。因淋球菌耐药菌株的流行与分布在世界各地不均一,各国治疗淋病的方案也不尽相同。目前美国疾病控制中心、世界卫生组织和我国卫生部推荐的淋病治疗方案如下(表2)。临床医师在处理具体患者时对淋病治疗药物的选择应着重于临床疗效、患者的可接受性及毒副作用。抗生素治疗淋病有效的最低标准是治疗无合并症肛门生殖器淋球菌感染的治愈率达95%以上。因此,当地淋球菌分离株的体外抗生素敏感性、抗生素的药代动力学特性、药物价格、应用方法、患者的年龄、是否妊娠、过去有无药物反应均应有所考虑。

表2 无合并症肛门生殖器淋球菌感染的推荐治疗方案


美国疾病控制中心(1998) 世界卫生组织(2001) 我国卫生部(2000)
头孢克肟400mg,单次口服 环丙沙星500mg,单次口服 大观霉素2g,单次肌注(女性4g, 每侧臀部肌注2g)
头孢曲松125mg,单次肌注 阿奇霉素2g,单次口服 头孢曲松250mg,单次肌注
环丙沙星500mg,单次口服 头孢曲松125mg,单次肌注 环丙沙星500mg,单次口服
氧氟沙星400mg,单次口服 头孢克肟400mg,单次口服 氧氟沙星400mg,单次口服
加用 大观霉素2g,单次肌注 头孢噻肟 1g,单次肌注
阿奇霉素1g,单次口服
多西环素100mg,一日2次,共7天 * 卡那霉素2g,单次肌注
*大观霉素2g, 单次肌注 * 甲氧苄胺嘧啶(80mg)/磺胺甲噁唑(400mg),10片,每日一次;连用3天
注:* 替代方案

第三代头孢菌素如头孢曲松、头孢噻肟及头孢克肟治疗淋病包括PPNG及染色体介导的耐青霉素菌株所致的感染均高度有效。国外研究表明,头孢曲松250mg肌注后24小时即可清除泌尿生殖道(尿液、尿道粘膜及精液)中的淋球菌;头孢曲松125mg单次肌注亦可在血液中维持高效的杀菌浓度,可治愈99.1%的泌尿生殖道和肛门直肠无合并症淋球菌感染。头孢曲松的优点是血浆半衰期长,副作用少且轻微,可安全地用于妊娠妇女及新生儿。此外,头孢曲松治疗咽部淋球菌感染疗效高;对杜克雷嗜血杆菌有杀灭作用;有抗梅毒螺旋体的作用,对可能合并存在的潜伏梅毒有一定疗效;对耐大观霉素的菌株有效。但头孢曲松价格贵,在贫困地区不易获得。极少数对青霉素过敏的患者可能会发生过敏现象。值得注意的是,淋球菌对第三代头孢菌素的敏感性有所下降已见报道,但尚未证实有治疗失败的病例。监测淋球菌对头孢菌素的耐药性十分重要。
大观霉素属氨基糖甙类抗生素, 对革兰阳性和革兰阴性细菌均有广谱抗菌活性。大观霉素主要或专门用于治疗淋病。大观霉素2克肌注单次给药对泌尿生殖道和肛门直肠无合并症淋球菌包括PPNG感染非常有效,治愈率达98.2%。大观霉素一般无过敏现象,注射前不需皮试。其副作用小,安全性好,可用于妊娠妇女。当患者对β-内酰胺抗生素过敏,不能用头孢菌素,或患者禁用喹诺酮(肝肾功能障碍、妊娠、儿童及小于18岁青少年)时,大观霉素为合适的药物。国外有作者对推荐用于治疗妊娠期淋病的三种疗法(青霉素、大观霉素和头孢曲松)进行了对比研究。大观霉素2g肌注对宫颈及直肠淋球菌感染的治愈率分别为95%及100%,等同或高于头孢曲松250mg肌注(均为95%),但对咽部淋球菌感染的疗效欠佳(83%),低于头孢曲松(100%)。一般不推荐用大观霉素治疗咽部淋球菌感染。
氟喹诺酮类药物为广谱抗菌药物,通过抑制细菌的DNA合成发挥作用,对淋球菌有很好的抗菌活性。且能口服,应用方便。因其对儿童骨骼发育有影响,孕妇和哺乳期妇女以及18岁以下青少年和儿童禁用氟喹诺酮类药物。近10来年诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等在许多国家已广泛地用作为淋病的一线治疗药物。新一代的氟喹诺酮类药物对沙眼衣原体和解脲支原体有较强的抗菌活性,是治疗非淋菌性尿道炎或宫颈炎的有效药物。新型氟喹诺酮药物治疗淋病的临床试验有限。国外有报道司巴沙星200mg顿服治疗无合并症男性淋菌性尿道炎,以及Grepafloxacin 400mg顿服治疗男女性无合并症淋球菌感染有效。然而,喹诺酮耐药性近年来正快速增加,该组抗生素在西太平洋地区许多国家不再有效。东南亚地区一些国家(包括我国)的耐药率非常高。
阿奇霉素为一种半合成的新型15元环大环内酯类抗生素,其组织分布广泛,细胞内浓度高,半衰期长,对沙眼衣原体和淋球菌等有抗菌活性。WHO在2001年性传播感染处理指南中将阿奇霉素纳入治疗淋病的一线药物。阿奇霉素治疗淋球菌感染的有效剂量为2g,单次口服。1g剂量处于亚治疗水平,不足以清除体内的淋球菌且易诱导产生耐药性。近年来阿奇霉素在拉丁美洲某些国家作为治疗淋病的一线药物,已有报道在这些地区检出对阿奇霉素敏感性下降(16%-72%)或耐药的淋球菌(14%)。
四、淋病治疗中需注意的几个方面
1.淋球菌耐药:根据近年来我国淋球菌耐药监测的资料,我国淋球菌分离株对青霉素及四环素的染色体耐药较为普遍,许多城市和地区检出产青霉素酶淋球菌(PPNG),质粒介导的高度耐四环素淋球菌(TRNG)呈上升趋势。青霉素和四环素目前已不作为治疗淋病的推荐药物。此外,耐喹诺酮淋球菌已在我国出现,且耐药菌株比率逐年增高,在临床上亦常可见到喹诺酮类药物治疗淋病失败的病例。我国许多地区耐喹诺酮淋球菌的比率高达80%以上,在这些地区不应选用该类药治疗淋病。对喹诺酮耐药性不清楚的地区,在给患者应用环丙沙星或氧氟沙星治疗时,需密切随防,观察疗效或及时调整治疗方案,防止治疗失败。
2. 混合感染:泌尿生殖道淋球菌感染常同时合并沙眼衣原体感染(在男性约占20%,在女性约占40%)。因此,推荐对成人淋病患者常规进行衣原体筛查或同时加用治疗衣原体的药物。如可选用多西环素100mg, 口服,1日2次,连用10日,或阿齐霉素1g, 顿服。
3. 性伴治疗:淋病为可治愈的性病。但人体对淋球菌感染无有效的特异性免疫。易重复感染是其特点之一。性伴未进行治疗往往是导致淋病复发或再感染的原因之一。因此,对确诊为淋球菌感染的全部患者应进行性伴追踪。对有症状尿道感染男性患者近2周内接触的性伴均应进行检查和治疗,对其他部位感染或无症状患者应追踪近3 个月内的性伴。
4. 有合并症淋病的治疗:无合并症肛门生殖器淋球菌感染若治疗不及时或治疗不当,感染可进一步蔓延导致局部或系统性并发症。男性最常见的合并症为附睾炎。女性最常见的合并症为盆腔炎症性疾病(PID)及前庭大腺炎。对有合并症淋病的治疗除疗程要足够(10天)外,还应考虑到多种病原体的混合感染,如合并衣原体或(和)厌氧菌感染,治疗方案应包括针对这些病原体的抗生素。
5. 随访与判愈:对接受正规治疗,没有再接触新性伴或未治疗的性伴,临床症状和体征全部消失而达到临床痊愈的患者,不必常规做病原学检查进行判愈。有下列情况时应做淋球菌培养检查:以前有治疗失败史;对抗生素耐药;未遵医嘱治疗;咽部或直肠淋球菌感染;接触未经治疗的性伴;怀疑非培养试验结果为假阳性;妊娠期感染;并发盆腔炎症性疾病或播散性淋球菌感染;儿童患者。病原学检查宜在停药一周后进行。

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