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艾滋病的抗病毒治疗

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人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人体后,其疾病自然史分为急性期、慢性无症状期、艾滋病前期和艾滋病(AIDS)期四个阶段。美国的研究发现,男同性恋者和静脉吸毒共用注射器而感染HIV的患者,他们中大多数人的无症状期约8~10年。我国有限的资料表明,经输血感染HIV的无症状期约6~10年。HIV最主要的靶细胞是CD4 T-淋巴细胞。目前国际上通用的预测疾病进展和观察疗效的指标是病毒载量(HIV-RNA)和CD4 T-淋巴细胞计数(简称CD4细胞)。本方案只涉及成年人和青少年的抗逆转录病毒治疗(ART)问题,不包括婴幼儿,也不包括HIV/AIDS的免疫治疗和其他的疗法。
二十世纪90年代中期经研究证实,人类在感染后的绝大部分时间里,HIV处于高速复制状态。HIV在体内高速复制将不断的、持续地破坏人体的免疫功能。无症状期血液中病毒量呈现的相对稳定状态只是病毒持续性大量复制和病毒被清除过程的动态平衡而已。结果在HIV感染者身上会表现出CD4 T-淋巴细胞逐渐缓慢下降,而血浆中病毒载量显示相对稳定和慢慢增加,并出现遗传基因快速的突变等。
抗逆转录病毒治疗(ART)的研究亦经历了多个阶段。1987年第一个抗逆转录病毒药物(ARV)立妥威(ZDV或AZT)首先问世,开始使用单一的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)治疗HIV/AIDS病人,对HIV的复制起到一定的抑制作用,但是几乎100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹。第二个阶段,90年代中期人们使用2个NRTIs治疗病人,两药联合加强了抗病毒作用,并且作用维持的时间更长,但是仍不能长期维持疗效。90年代中后期开始了一个新时期,应用1个蛋白酶抑制剂(PI)联合2个NRTIs三药联合疗法。它具有非常强大的抗病毒作用,可以使 HIV-RNA在血浆中达到检测不出的水平,并且可以长期维持这一疗效。经过几年的实践证明,一些不包括蛋白酶抑制剂的组合,如1个非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)联合2个NRTIs或3个NRTIs(其中必须包括Abacavir)的联合用药也可以达到相同或相似的效果。另外2PIs联合2NRTIs四药联合疗法越来越受到重视,它利用药物相互作用的原理,一个低剂量的PI(Ritonavir)作为激动剂,使另一个PI的血药浓度大大地增加,并且延长了药物的半衰期,可减少用药的次数,提高服药的依从性,特别对于以前使用过抗逆转录病毒药物的患者效果更佳。另外它的副作用无明显的增加。合理且有效的联合用药被称之为高效逆转录病毒疗法(HAART)。现已有17种抗HIV的药物获得了美国 FDA许可

一 抗逆转录病毒治疗的目标

目前的治疗方法尚不能根除体内的HIV。大量的资料显示,这是由于在急性感染开始时建立了静止感染细胞池。它在体内持续存在,有很长的半衰期,甚至在急性期即开始HAART治疗,也不能根除HIV。
一、治疗的目标:

  • 病毒学目标:最大程度地降低病毒载量,将其维持在不可检测水平的时间越长越好
  • 免疫学目标:获得免疫功能重建和/或维持免疫功能
  • 终极目标:延长生命并提高生存质量

事实上实施HAART治疗后,确实大大降低了HIV相关疾病的发病率和AIDS的死亡率。1995~1997年,在美国,由于普遍实施HAART治疗,最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%~80%,住院人数下降了60%~80%,死亡率下降了44%。中国自1999年起开始进行HAART临床试验,疗效似乎优于欧美国家,这可能与所选择的病人在以前未服用过ARV以及患者有更好的依从性有关。另有研究表明,广泛地应用HAART治疗,可以减少HIV的流行。
二、为实现治疗目标所需的方法和措施:

  • 应选择能够达到病毒学目标的合理用药顺序
  • 保留未来治疗所需的用药选择
  • 相对较小的毒副反应
  • 病人服药的良好依从性
  • 在条件准许时,应进行耐药检测

二 抗逆转录病毒药物名称及分类

一、逆转录酶抑制剂(RTI)
HIV-RNA进入靶细胞后,首先需要在逆转录酶作用下转化为DNA。逆转录酶抑制剂能够抑制逆转录酶的活性,亦即通过阻断HIV生命周期的早期阶段,以达到降低病毒复制的目的。它又可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。尽管他们的作用靶位是相同的,但是实际上这是两类完全不同的药物。

核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs):

通用名
注册名
中文名
Zidovudine (ZDV或AZT) Retrovir 立妥威
Didanosine (ddI) Videx 惠妥滋
Zalcitabine (ddC) HIVID
Stavudine (d4T) Zerit 赛瑞特
Lamivudine
Abacavir
(3TC)
(ABC)
Epivir
Ziagen
益平维
赛 进
Combivir
Trizivir
(AZT+3TC)
(AZT+3TC+ABC)
Combivir
Trizivir
双汰芝
三协维

非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs):

通用名
注册名
中文名
Nevirapine
Viramune 维乐命
Delavirdine Rescriptor
Efavirenz (EFV) Stocrin 施多宁

二、 蛋白酶抑制剂(PI)
cDNA在整合酶的作用下,与宿主细胞的染色体整合,经一系列的复杂过程,制造出病毒前体蛋白,再经由蛋白酶的作用而进一步完善病毒结构,使之形成有功能的完整病毒。PIs通过对蛋白酶的抑制作用,从而抑制了病毒的复制。PIs具有很强的抗病毒作用。

蛋白酶抑制剂(Pis) :

通用名 注册名 中文名
Saquinavir Fortovas
Invirase
(软胶囊)
(硬胶囊)
沙奎那维
沙奎那维
Indinavir Crixivan 佳 息 患
Ritonavir Norvir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/Ritonavir
Viracept
Agenerase
Kaletra

三 抗逆转录病毒治疗的时机

随着可使用药物的增多及一些新的研究结果的出现,抗逆转录病毒治疗变得更加复杂。近年来关于何时开始抗逆转录病毒治疗(ART)存有很大的争论,总的趋势是更加保守。首先这是因为,即使病毒被长期抑制到血浆中不可检测的水平,目前的治疗也不能根除体内的HIV,HIV仍在进行低水平的复制。目前的治疗方法将可能是终生的。其次,如果终身长期服药,病人服药的依从性很难保证。另外,抗病毒药物带来的副反应(特别是药物的长期毒性)以及HIV耐药性的产生都是要考虑的因素。在发展中国家,由于有限的医疗资源,还要考虑经济上的理由。因此对何时开始ART,我们将不得不综合考虑并加以进一步研究。
推迟治疗被认为是安全的。国外的研究表明,CD4>350/mm3或HIV-RNA<55000拷贝/ml(RT-PCR法)的HIV感染者,约15%在3年内进展为艾滋病(AIDS),并且治疗后仍可获得免疫重建。当CD4<200/mm3时开始治疗,它的死亡率大大地上升。CD4在200-350/mm3与CD4>350/mm3相比,死亡率有所上升,但在统计学上没有显著性差异。另外对死亡率和比例风险函数(hazard ratio)有显著性影响的因素是,治疗开始时存在机会性感染(OI)和开始HAART之前曾经接受过单药或两联药物治疗(由于产生了耐药,导致治疗失败,引起死亡)。另外HIV-RNA也是死亡率预测指标之一,HIV-RNA>50000拷贝/ml(RT-PCR法),死亡率明显地上升。
对于急性感染期病人,HIV血清阳转在6个月之内的人和所有出现艾滋病临床症状的患者应给予抗逆转录病毒治疗。对无症状期病人来说,治疗应分析其利弊,更倾向于推迟治疗。推迟治疗有其益处和风险性,见表2-1。开始治疗的推荐意见,见表2-2。同时需要指出,当患者有其它慢性疾病需要治疗的时候,病人及医生应对于治疗的好处及弊端作慎重考虑。可能的话,需对患者进行详细说明ART的益处和风险并告诫其服药依从性与治疗成败的密切关系等问题。一旦做出治疗的决定,就要做到最大限度地抑制病毒、重建免疫功能、提高生命质量、减少HIV相关疾病的发生率及死亡率。推荐方案不是绝对的,并且也有许多专家坚持,应较早期治疗。

表2-1. 延迟治疗和无症状早期治疗的危险和益处


延迟治疗的危险和益处*
延迟治疗的益处

避免影响生活质量(如,不方便)

避免药物不良反应
延缓耐药的产生
当HIV疾病的危险性最高时,保存最大限度的药物选择余地
延迟治疗的危险
可能导致免疫系统的损害不可逆转
抑制病毒的复制可能更困难
可能增加HIV传播的危险性
早期治疗的危险和益处*
早期治疗的益处
较早控制并维持病毒的低复制
延缓或防止免疫系统的破坏
降低病毒完全耐药的危险性
可能会减少HIV传播的危险
早期治疗的危险
因药物治疗导致的生存质量下降
药物副反应的累积
如果抑制病毒不满意,会较早产生耐药
未来抗病毒治疗的选择余地有限

* 开始治疗的推荐意见见表2-2
病毒传播的危险性仍存在,抗病毒治疗不能代替其它已证实为行之有效的阻止HIV传播的方法(如安全套的使用和安全的性行为)

表2-2. HIV慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征

临床分期 CD4+T细胞计数 血浆HIV RNA 建议
症状期 任何值 任何值 治疗
无症状,AIDS CD4+T细胞<200/mm3 任何值 治疗
无症状期 CD4+T细胞>200/mm3但
<350/mm3
>30,000(bDNA)或
>55,000(RT-PCR)
建议治疗。另外还要根据CD4+T细胞下降速率*和患者的愿望。
无症状期 CD4+T细胞>350/mm3 <30,000(bDNA)或
<55,000(RT-PCR)
建议延迟治疗,观察。未经治疗者3年发展至AIDS<15%。

*CD4+T细胞下降速率>80/mm3/年

已有对照数据表明CD4 T-细胞<200/mm3的病人开始治疗所显示的益处,然而,许多专家仍建议开始治疗的CD4 T-细胞界限值在<350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时是否有威胁生命的疾病的明显进展。
CD4+T细胞>350/mm3,血浆HIV-RNA>30,000(bDNA)或>55,000(RT-PCR),未经治疗者3年内发展至AIDS的机会>30%。在本期开始治疗的相应的临床数据尚缺乏。

四 HIV感染者开始抗逆转录病毒治疗的方案

目前我国的医疗资源有限,只有部分抗逆转录病毒药物可以购买或已完成药物注册,其中已上市的药物有:

赛瑞特d4T
惠妥滋ddI
双汰芝Combivir(AZT+3TC)
施多宁Efavirenz,
佳息患Indinavir。
即将上市的有:
赛进Abacavir
三协维Trizivir (AZT+3TC+ABC)
立妥威ZDV,Kealetra( Ritonavir+Lopinavir)
沙奎那维Invirase (硬胶囊),Ritonavir+沙奎那维(软胶囊)。

开展抗逆转录病毒治疗需要标准化,已取得最佳的效果,并可以最大限度的减少耐药的发生。将除价格以外的所有因素都考虑在内,根据我国目前可以得到或即将得到的药物和临床实验数据,对未经ART和经过有限治疗的成人和青少年HIV/AIDS患者提供了用药指导,见表2-3。我们将其分为强力推荐、可替换的推荐方案和不推荐并且应避免的三类。
从个体水平和总体水平选择ARV药物时应考虑如下因素:药效,副作用,能否维持治疗,患者对治疗预期的依从性,是否合并其它一些疾病 (如:合并感染,代谢异常),怀孕或者由此而带来的风险,是否同时服用其它药物(药物间的相互作用),可能会出现的耐药病毒株,费用和获得药物的途径。 和资源不足地区相关联的其它的一些需要考虑的因素包括:怎样获得数量有限的ARV药物,有限的卫生基础设施, 如何将药物运送到偏远地区,高的结核、乙肝/丙肝的发病率,以及不同的HIV种和亚型。必须指出的是,包括强力推荐方案中的药物,都会产生一定的毒性作用和副反应。抗逆转录病毒治疗是复杂的,应在专家或在有经验的医生的指导下进行。
抗病毒用药可以从A和B列中各选一种或组合即"A+B方案"。药物排列按字母顺序,非用药主次。所有的药物配伍建议都应包括两种核苷类药物的至少三联药物。需要注意的是某些药物的组合将出现药物的拮抗或出现严重的毒副作用,如d4T + AZT。另外,两种核苷类药物不能单独用于抗病毒治疗,因为其不能有效充分地抑制HIV的复制并有可能产生耐药性。
目前的药物组合方案可分为三类,基于PI的HAART治疗(不含NNRTI),基于NNRTI的HAART治疗(不含PI)和3NRTIs的HAART治疗(不含NNRTI和PI)。因每类药物都有其不同的副作用,故三类药物组合方案各有其优缺点。

表2-3. HIV感染者开始抗逆转录病毒治疗的方案

强力推荐 A列
Efavirenz
Indinavir
Ritonavir+Lopinavir
B列
d4T+ddI*
d4T+3TC
AZT+3TC
AZT+ddI
可替换的推荐方案 A列
Abacavir
Nevirapine
Saquinavir(软胶囊)
B列
不推荐或数据不足# 羟基尿和其他抗病毒药物的组合
不推荐并且应避免 单一用药,不管A或B列**
A列
Saquinavir(硬胶囊)$
B列
d4T + AZT

*怀孕妇女应用此组合会引起乳酸升高和肝脏损害,除非确定益处大于危险时才可使用
#推荐或避免应用这一类药物或组合的数据十分有限
** AZT单独应用可作为预防用药和阻断母婴传播的药物
$不建议使用Saquinavir(硬胶囊),除非它和ritonavir组合使用

五 服药的依从性与抗逆转录病毒治疗

抗逆转录病毒治疗是一个需长期坚持的治疗过程。病人的依从性对于治疗效果具有决定性作用。良好的依从性可减少病毒耐药的出现,抗病毒作用更具有持久性,从而达到更好的疗效。最近的多项研究结果证实了服药顺从性与病毒载量的变化密切相关。
一、疗效的判断
目前国际上通用的疗效观察指标主要是病毒载量(HIV-RNA)和CD4-T淋巴细胞计数。治疗后理想的的效果为,血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个Log以上,4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平(HIV-RNA<50拷贝/ml)。CD4-T淋巴细胞计数应逐渐上升。这两项指标的监测间隔时间最好是3~4个月。血浆中病毒载量下降的速度可预测HIV-RNA<50拷贝/ml的可能性,而治疗后病毒载量的最低值能最好的预测抗病毒疗效的持续时间。值得一提的是,部分病人没有达到充分的病毒抑制,但却可以出现CD4-T淋巴细胞计数上升或对治疗产生免疫应答,显示一定的治疗效果。
病毒学治疗失败可能与依从性差、不能坚持用药、选择药物不恰当、耐药、其他不明因素有关。依从性较好的病人若发生耐药则需换药,换药必须依据以往完整的用药史及耐药试验结果。治疗失败后若想通过换药取得满意效果较为困难,这是由于可更换的有效药物组合方案有限,并且还要考虑依从性、毒性、耐药等。
在有条件的情况下,开始治疗之前和治疗过程中作药物抵抗实验是必要的。即使在感染的初期也是必要的。已有研究表明,在治疗开始之前,已可能存在耐药的问题。在治疗中特别是当出现病毒载量反弹或/和CD4淋巴细胞持续下降时,最好根据药物抵抗实验调整治疗方案。药物抵抗实验可分为基因型耐药检测和表型耐药检测,前者检测分析结果仅限于主要毒株,且需要专家解释结果。后者费时且昂贵。
当受到技术和经济等条件的限制时,可选择CD4-T淋巴细胞计数,白细胞计数和是否发生机会性感染作为观察临床疗效的替代指标。
二、换药
1、换药的指征:
发生下列任何一种情况既应该换药。

  • 经HAART治疗8周后,血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0 log。
  • 经HAART治疗6个月后,血浆中病毒载量没有降至"测不出"的水平(〈50拷贝数/ml〉。
  • 血浆中病毒载量经HAART治疗已达到"测不出"的水平后又出现的持续上升。提示出现了药物抵抗。
  • 除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变,血浆病毒载量从最低点持续上升3倍或更高。
  • CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。

2、换药的注意事项:
决定换药或采用一组新的治疗药物,应该由在该领域有丰富临床经验的医师决定。

  • 因药物的毒副作用引起病人的依从性差时,则可单一更换药物。
  • 在依从性好的前提下如果病毒载量反弹,应考虑产生药物耐受性的可能,经药物抵抗实验证实,可更换具有耐药性的单一药物。
  • Indinavir和ritonavir, nevirapine和delavirdine易产生交叉耐药,如治疗失败,要避免选择它们之间的相互替换。
  • 一般来讲,对治疗失败者,不能更换一种药物或仅仅增加一种药物,最好更换全部三种或至少更换二种药物。
  • 如果患者不能选择更换新药,在某些情况下,如果治疗已取得了部分疗效,继续按原方案治疗,也是合理的。

(以上摘自中国疾病预防与控制中心2002年7月编印的《艾滋病诊断与治疗指导方案》)


 

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